Ортопедический журнал (Journal of Pediatric Orthopaedics B)
Matthew B.Dobbs and Cristina A.Gurnett .Genetics of clubfoot
Генетика косолапости
Matthew B. Dobbs and Christina A. Gurnett
Современные достижения в генетике позволили исследователям изучить сложную этиологию косолапости. Становилось все более очевидным, косолапость - это гетерогенное нарушение с полигенетической природой, объясняющей наследственную модель. В некоторых недавних генетических исследованиях были определены ключевые моменты, PITX1-TBX 4 транскрипционные пути, как наиболее важные в этиологии косолапости. Оба PITX 1 и TBX 4 были представлены исключительно в нижних конечностях, что помогло объяснить фенотип стопы, проявляющийся мутациями в этих транскрипционных факторах. В будущем необходимы исследования для разработки животных моделей с целью определения точных механизмов, посредством которых эти генетические нарушения приводят к развитию косолапости и для проверки других гипотез патогенеза косолапости.
Косолапость – это один из наиболее распространённых врождённых дефектов, с частотой встречаемости 1 на 1000 живых новорожденных. В 20 % случаев косолапость ассоциирована с дистальным артрогрипозом, врожденной миотонической дистрофией (myotonic dystrophy), миеломенингоцеле, амниотическими перетяжками или другими генетическими синдромами, такими как трисомия 18-й пары или синдром хромосомной делеции 22q11, в то время как в остальных случаях деформации изолированы, и точная этиология неизвестна. Однако недавние исследования начали показывать важность ранней стадии развития конечностей в этиологии косолапости.
Многие теории патогенеза косолапости, включая внутриматочную неподвижность, нейрогенную, сосудистую, и соединительнотканный фиброз были основаны на специфических анатомических нарушениях. Сосудистые аномалии, заключающиеся как правило в гипоплазии передней большеберцовой артерии, присутствуют более чем у 80 % пациентов с косолапостью, несмотря на то, что генетическая основа патологии остается неизвестной. Также наблюдения показали, что при односторонней косолапости окружность голени меньше в сравнении со здоровой конечностью, проявляющейся в количественной мышечной разнице в двух группах пациентов с односторонней косолапостью. Несмотря на количественную мышечную разницу, результаты электрофизиологического исследования мышц и нервов чаще без патологии при косолапости; гистологическая оценка мышечных биоптатов косолапых стоп показывает неспецифические изменения. Незначительная разница длины нижних конечностей может наблюдаться у пациентов с косолапостью, что указывает на влияние на рост скелета. Эти широко распространенные анатомические отклонения позволяют предположить, что косолапость этиологически гетерогенная или что единственная первопричина может оказывать влияние на изменения костей и мягких тканей.
Важное видение патогенеза косолапости может быть выявлено через генетические исследования. Генетическая основа изолированной косолапости основана на том факте, что приблизительно у 25 % всех пациентов с изолированной косолапостью имеет место положительная семейная история косолапости. Роль генетических факторов в косолапости также основывается на изучении близнецов, что демонстрирует более высокую конкордантность при идентификации однояйцевых близнецов по сравнению с разнояйцевыми (33% против 3 %). Дальнейшие доказательства для генетической основы косолапости - это различие в распространенности в зависимости от этническиой популяции, с наименьшей распространенностью в Китае (0.39 случаев на 1000 живых новорожденных) и самой высокой на Гавайских островах и у народа маори
(7 на 1000 живых новорожденных). Соотношение изолированной косолапости между мальчиками и девочками 2 к 1, и постоянно в разных этнических группах.
На основании комплексных наследственных моделей, изолированная косолапость маловероятно обусловлена мутациями одного гена, а наоборот мультифакториальная и полигенная по природе. Аргументом против влияния одного гена на возникновение изолированной косолапости является тот факт, что имеется половое расхождение, а именно, что мальчики более часто подвержены, чем девочки, при условии отсутствия наследования, сцепленного с полом. Полигенная модель наследования с диморфическим половым порогом для пораженного фенотипа объясняет эту разницу. Доказательством этой пороговой полигенной модели наследования косолапости является эффект Картера: индивидуумы менее поражаемого пола несут более высокую генетическую нагрузку, вследствие чего чаще передают болезнь своему потомству. Физиологическая причина этого полового диморфизма, в котором мальчики вдвое чаще поражены, чем девочки, в настоящее время неизвестна.
Есть некоторое основание предполагать, что гипотеза общая заболеваемость - общий вариант применима к косолапости, в которой наследование общих генетических вариантов (единичные нуклеотидные полиморфизмы присутствуют во всех аллелях с частотой более 5%), каждый из которых вносит незначительный (малый) вклад в возрастание риска и влияет на встречаемость данной патологии. Упоминалось, что общие генетические варианты (полиморфизмы), такие как HOX гомеобокс гены, инсулиноподобный фактор роста связывающего белка 3(MIM 146732), caspase-гены - все связаны с изолированной косолапостью. Тем не менее, все эти генетические варианты незначительно влияют и должны суммироваться в большие группы для того, чтобы проявилась их значимость во встречаемости косолапости.
Альтернативой гипотезе общее заболевание – общий вариант может быть гипотеза общее заболевание - редкий вариант, объясняющая происхождение косолапости, в которой редкие генетические варианты (с частотой встречаемости аллелей менее 5%), каждый их которых вносит умеренный вклад в возрастание риска с более высокой пенетрантностью.
В недавних исследованиях, поддерживающих эту гипотезу, определили важные в этиологии косолапости ключевые развивающие проводящие пути, PITX1-TBX4 транскрипционный проводящий путь, отвечающий за раннее развитие конечности. Пропущенная мутация в PITX1(MIM 602149), бикоид-ассоциированный гомеодоменный транскрипционный фактор, был определён во многих поколениях большой семьи с предоминантно изолированной косолапостью, сегрегированной с уменьшенной пенетрантностью. Поскольку ген PITX1 предоминантно проявляется в дистальных, а не в проксимальных отделах конечностей, это первый ген, встречающийся при косолапости для объяснения специфического вовлечения стопы.
Хотя мутации в PITX1 не являются общей причиной изолированной косолапости, повторяющаяся хромосома 17q23 копирует числовые варианты с вовлечением T-box транскрипционного фактора TBX4, транскрипционную цель PITX1, встречается примерно у 5% всех пациентов с семейной изолированной косолапостью. И дупликации и делеции хромосомы 17q23, приводящие к косолапости, являются критически важными в количестве гена TBX4. Гены и PITX1, и TBX 4 единственно проявляются в дистальных отделах конечностей, что объясняет фенотип косолапости. Хромосомное генетическое исследование может определить число вариантов копий 17q23, которые клинически значимы для их возможной ассоциации как с тяжёлой, устойчивой к лечению косолапости и дисплазией т/б суставов.
Вовлечение генов, специфически участвующих в развитии нижних конечностей в этиологии косолапости, делает другие общие гипотетические гены косолапости, такие как мышечные сократительные гены, вовлекаемые в меньшей степени в дистальный артрогрипоз, мутации в этих генах приводят к поражению как верхних, так и нижних конечностей, и не определяются у пациентов с изолированной косолапостью. В будущем необходимы исследования с формированием моделей на животных для определения точных механизмов, посредством которых эти генетические поломки приводят к возникновению косолапости и для проверки других гипотез патогенеза врождённой косолапости.